Chiến thắng của Lincoln là nguyên nhân khiến 7 bang miền Nam (Nam Carolina, Mississippi, Florida, Alabama, Georgia, Louisiana và Texas) ngay lập tức tuyên bố ly khai từ ngày 20 tháng 12 năm 1860 đến ngày 1 tháng 2 năm 1861. Sau đó, họ thành lập Liên minh miền Nam Hoa Kỳ.

Một số bang khác cũng xem xét tuyên bố ly khai vào thời điểm đó:

• Missouri đã triệu tập một đại hội lấy ý kiến về việc ly khai, trong đó bỏ phiếu chống ly khai và hoãn lại vĩnh viễn.
• Arkansas đã triệu tập một đại hội lấy ý kiến về việc ly khai, trong đó bỏ phiếu chống ly khai và tạm thời hoãn lại.[55]
• Virginia đã triệu tập một đại hội lấy ý kiến về việc ly khai, trong đó đã bỏ phiếu chống ly khai nhưng vẫn trong phiên họp.
• Tennessee đã tổ chức một cuộc trưng cầu dân ý về việc triệu tập một đại hội lấy ý kiến về việc ly khai, nhưng thất bại.
• Bắc Carolina đã tổ chức một cuộc trưng cầu dân ý về việc triệu tập một đại hội lấy ý kiến về việc ly khai, nhưng thất bại.[56]

Tất cả các hoạt động ly khai đều được thúc đẩy bởi sự sợ hãi đối với viễn cảnh chế độ nô lệ sụp đổ ở miền Nam. Nếu Tổng thống (và nói rộng ra, các quan chức liên bang được bổ nhiệm ở miền Nam, chẳng hạn như luật sư quận, cảnh sát trưởng, người quản lý bưu điện và thẩm phán) phản đối chế độ nô lệ, chế độ này có thể sẽ sụp đổ. Có những lo ngại rằng các đặc vụ của chủ nghĩa bãi nô sẽ xâm nhập vào miền Nam và kích động các cuộc nổi dậy của nô lệ.[57] Những người miền Nam khác cho rằng với sự thống trị của chính phủ liên bang vốn chống chế độ nô lệ ở miền Bắc sẽ khiến chế độ nô lệ cuối cùng sẽ bị bãi bỏ, bất kể các giới hạn hiến pháp hiện tại.[58]

Bertram Wyatt-Brown lập luận rằng những người ly khai làm như vậy là cần thiết vì danh dự của họ. Họ không thể chịu đựng được những thái độ của các bang miền Bắc coi sở hữu nô lệ là một tội lỗi lớn và các chính trị gia miền Bắc kiên quyết ngăn chặn sự lan rộng của chế độ nô lệ.[59][60][61]

Một số người miền Nam khác phẫn nộ với những lời chỉ trích của miền Bắc về chế độ nô lệ và những hạn chế đối với chế độ nô lệ nhưng phản đối việc ly khai là nguy hiểm và không cần thiết. Tuy nhiên, các "đảng viên có điều kiện" cũng hy vọng rằng khi đối mặt với ly khai, người miền Bắc sẽ nhượng bộ và chấp nhận các quy tắc ủng hộ chế độ nô lệ cho các vùng lãnh thổ. Chính nhóm đó đã ngăn chặn sự ly khai ngay lập tức ở Virginia, Bắc Carolina, Tennessee và Arkansas khi Lincoln nhậm chức vào ngày 4 tháng 3 năm 1861. Ông không có hành động chống lại những người ly khai ở 7 bang "Liên minh miền Nam" nhưng cũng tuyên bố rằng ly khai không có giá trị pháp lý và từ chối giao nộp tài sản liên bang ở những bang đó. (Ông cũng nhắc lại sự phản đối của mình đối với chế độ nô lệ ở bất kỳ nơi nào trên các vùng lãnh thổ.) Tình trạng bế tắc tiếp tục cho đến giữa tháng 4, khi Tổng thống Liên minh Jefferson Davis ra lệnh cho quân đội Liên minh bắn phá và chiếm Pháo đài Sumter.

Lincoln sau đó kêu gọi quân đội dẹp loạn, chấm dút cơ hội giải quyết cuộc khủng hoảng bằng thỏa hiệp. Gần như tất cả các "người Liên minh có điều kiện" đều tham gia theo phe ly khai. Đại hội Virginia và đại hội Arkansas được tái triệu tập đều tuyên bố ly khai, các cơ quan lập pháp của Tennessee và Bắc Carolina cũng vậy; cả bốn bang này đều gia nhập Liên minh miền Nam sau đó.